
Imunološki uzroci ženske neplodnosti
Trenutno, s vrlo malo iznimaka, liječnici koji se bave medicinski potpomognutom oplodnjom teže objašnjavanju neobjašnjiv i/ili ponovljen neuspjeh postupka izvantjelesne oplodnje lošom kvalitetom jajnih stanica te kao moguće rješenje preporučuju promjenu postupka stimulacije. Činjenica da nakon neuspjelog postupka izvantjelesne oplodnje treba pokušati ponovo s istim protokolom, previše je pojednostavljena. Postoje brojni razlozi, osim embriološkog, koji mogu biti odgovorni za neuspjeh postupka. Ovaj se članak bavi imunološkim čimbenicima koji mogu izazvati izostanak implantacije.
Proces
implantacije
počinje
šest
do
sedam
dana
nakon
oplodnje
jajne
stanice.
U
to
vrijeme
specijalizirane
embrionalne
stanice
(trofoblast),
koje
kasnije
postanu
placenta,
počinju
rasti
u
kontaktu
s
endometrijem
(zidom
maternice).
Kad
se
trofoblast
i
endometrij
sretnu,
počinje
dijalog
između
embrija
i
imunološkog
sustava
majke
izlučivanjem
kemikalija
nalik
hormonima
zvanih
citokina.
Jednostavno
rečeno,
imunološki
sustav
majke
pokušava
razumjeti
je
li
embrij
strano
tijelo
koje
prijeti
njenom
zdravlju
(npr.
rak
ili
infekcija)
i
koje
treba
odstraniti,
dok
zametak
pokušava
reći
majci
"nemoj
me
ubiti,
ja
sam
tvoj”,
te
je
za
to
potreban
složen
imunološki
dijalog.
Od
najranije
faze,
trofoblast
uspostavlja
temelj
nutritivnog,
hormonskog
i
dišnog
razmjenjivanja
između
majke
i
djeteta.
Interaktivan
proces
implantacije
je
važan
ne
samo
opstanku
ploda
u
ranoj
trudnoći
već
i
kvaliteti
života
djeteta
nakon
rođenja.
Budući
da
je
imunološki
dijalog
toliko
važan,
nije
čudo
da
je
nenormalnost
u
imunološkoj
interakciji
tijekom
implantacije
predstavljena
kao
uzrok
rekurentnih
spontanih
pobačaja,
gubitka
ploda
u
kasnoj
trudnoći,
neuspjeha
IVF-a
i
neplodnosti.
Nepotpuna
lista
imunoloških
faktora
u
tim
situacijama
uključuje
antifosfolipidna
antitijela
(APA),
antitijela
na
štitnjaču
(antithyroid
antibodies,
ATA),
i
vjerojatno
najvažnije
od
svega,
aktivirane
NK
stanice
(natural
killer,
prirodne
ubojice).
Trenutno
te
imunološke
markere
mogu
adekvatno
i
precizno
mjeriti
tek
nekoliko
visoko
specijaliziranih
laboratorija
za
reproduktivnu
imunologiju
u
SAD-u,
iz
krvnih
uzoraka
pacijenata.
Antifosfolipidna antitijela (APA)
Brojni
znanstveni
radovi
potvrdili
su
da
pacijentice
s
dva
ili
više
neuspjela
postupka
izvantjelesne
oplodnje
često
imaju
povišene
razine
cirkulirajućih
antifosfolipidnih
antitijela.
Do
50%
žena
s
endometriozom
i
idiopatskom
dijagnozom
imaju
APA-ove
u
krvi.
Bez
obzira
na
to,
uloga
APA
u
ishodu
postupka
je
kontroverzna.
Godine
1995.
predložili
smo
tretman
APA-pozitivnih
žena
bez
muškog
faktora
s
minidozom
heparina
i
aspirina
da
bismo
povećali
postotak
implantiranih
embrija.
Heparin
odbija
APA
dalje
od
stanica
trofoblasta
(što
im
omogućuje
bolji
rast),
dok
aspirin
inhibira
krvna
zrnca
od
prianjanja
na
rani
trofoblast
i
prevenira
stvaranje
malih
ugrušaka
u
krvnim
žilicama
koje
nastaju
između
maternice
i
fetusa.
Dalje
smo
potvrdili
da
terapija
heparinom/aspirinom
poboljšava
ishod
IVF-a
samo
kod
onih
žena
čije
je
APA
testiranje
bilo
pozitivno
na
antitijela
koja
nisu
phosphatidylethanolamine
(PE)
ili
phosphatidylserine
(PS).
Ako
su
žene
imale
IgG/IgM
antitijela
na
PE
ili
PS
tada
je
IVIg
terapija,
počevši
tjedan
dana
prije
transfera,
umjesto
heparina/aspirina,
bila
bolja
u
poboljšavanju
postotka
implantacije
i
rađanja.
Nedavno
je
primijećeno
da
je
heparin
bez
aspirina
jednako
učinkovit
pa
se
aspirin
više
ne
daje
pacijenticama.
Dolje
navedeni
razlozi
navode
na
pretpostavku
da
APA,
umjesto
da
uzrokuju
izostanak
implantacije,
mogu
služiti
za
identifikaciju
pacijentica
koje
su
pod
većim
rizikom
izostanka
implantacije,
kroz
embriotoksično
izlučivanje
NK
stanica,
koje
su
zapravo
pravi
krivci:
- u slučajevima s muškim faktorom, APA ne izgleda kao da ima utjecaja na uspjeh IVFa
- samo APA-pozitivne žene koje imaju i povišenu aktivnost NK stanica imaju dobrobiti od selektivne imunoterapije s IVIg.
- više od 75% APA+ žena koje imaju povećanu aktivnost NK stanica također imaju PE i/ili PS antitijela.
Natural Killer (NK) stanice
Nakon ovulacije i tijekom rane trudnoće, NK stanice čine više od 70% bijelih krvnih zrnaca u endometriju. NK stanice proizvode mnogo lokalnih hormona zvanih TH-1 citokina. Nekontrolirano i preveliko izlučivanje TH-1 citokina je vrlo toksično trofoblastima i endometrijalnim stanicama, te vodi programiranoj smrti tih stanica (apoptozi), i dakle, izostanku implantacije. U sljedećim slučajevima su te NK stanice abnormalno aktivirane te proizvode TH-1 citokine:
- kad muž i žena dijele DQ-alpha sličnost; u takvim slučajevima, obično par ima rekurentne spontane pobačaje umjesto neplodnosti (opaska prevoditeljice: neki doktori se ne slažu s time i kažu da 50% normalnih parova dijeli DQ-alpha sličnosti)
- u pacijentica koje imaju pelvične bolesti (npr. endometriozu) i abnormalni APA test
- u 50% slučajeva gdje žena ima antitijela na vlastitu štitnjaču (ATA)
Dio aktiviranih NK stanica (NKa) prelazi iz endometrija u krvotok gdje se njihova toksičnost može mjeriti uzimanjem krvi. Terapija IVIg-om, započeta tjedan dana prije transfera, može smiriti NKa, i smanjiti rizik od izostale implantacije.
Citotoksični limfociti (CTLs)
CTLs izlučuju toksine (perforine i granzime) i TH-1 citokine koji su antiteza TH-2 citokinima (koji su neophodni za aktiviranje B-stanica koje produciraju antitijela). Toksini i TH-1 citokini oštećuju ili ubijaju stanice koje formiraju korijen embrijskog sustava (tj. trofoblast). CTLs i NKa stanice reguliraju i kontroliraju do kojeg se stupnja trofoblast i placenta stapaju s endometrijem kao i do kojeg će stupnja majčino tijelo prihvatiti i tolerirati alograft, stranu fetalnu transplantaciju tj. embrij. Studije su pokazale da žene koje imaju rekurentne spontane pobačaje imaju značajno više razine CTL-a, NKa i TH-1 citokina (tj. povećani embriotoksični faktor) u svojem endometriju kao i u krvotoku.
Antitijela na štitnjaču (ATA)
Jasna veza je uspostavljena između ATA i neuspjeha reproduktivnog sustava (posebno rekurentnog spontanog pobačaja i neplodnosti). Uočili smo udvostručavanje uspjeha IVF-a kad se IVIg terapija primjenjuje na ATA+ pacijentice. IVIg terapija bi trebala biti započeta prije stimulacije i ponovljena još jednom nakon potvrđene trudnoća. Oko 50% žena koje imaju ATAs također imaju NKa. Rizik neuspjele implantacije kod ATA+ žena se izgleda događa samo ako su ATAs nađene zajedno s NKa.
HLA kompatibilnost; HLA-G i DQ-alpha
Trudnoća
mora
biti
prepoznata
kao
strano
tijelo
da
bi
se
aktivirao
imunološki
mehanizam.
HLA
kompatibilnost
igra
važnu
ulogu
u
tom
prepoznavanju
(HLA-A,
B,
C,
DR,
DQ,
i
DP).
Ako
očev
HLA
kompleks
previše
sliči
majčinom
HLA
kompleksu,
tada
do
tog
prepoznavanja
ne
dolazi
i
događa
se
spontani
pobačaj
ili
izostala
implantacija.
HLA-G
je
jedinstven
HLA
koje
izlučuju
citotrofoblastne
stanice
koje
čine
unutarnji
sloj
placente.
HLA-G
isotip
je
važan
za
majčino
toleriranje
fetusa
i
služi
kao
imunosupresant.
Drugim
riječima,
HLA-G
služi
kao
obrambeni
mehanizam
zaštićujući
placentu
(embrij)
od
majčinih
NK
stanica.
Nedavno
smo
uočili
da
je
moguće
dokučiti
implantacijski
potencijal
svakog
embrija
prije
IVF
implantacije.
Prisutnost
visokih
razina
sHLA-G
ima
pozitivnu
prediktivnu
vrijednost
veću
od
70%
kod
žena
mlađih
od
39
godina
i
preko
50%
u
žena
od
39.
do
44.
godine.
Embrijski
očinski
antigeni
reguliraju
izlučivanje
trofoblastičnog
HLA-G,
koji
održava
balansiranim
odnos
TH-1
:
TH-2
izlučivanja
od
strane
T-stanica
(CD-4).
Kad
je
HLA-G
odsutan,
normalan
rast
trofoblasta
i
implantacija
embrija
se
ne
može
dogoditi.
Kad
muž
i
žena
dijele
nekoliko
HLA
antigena
(npr.
HLA-A,
B,
C,
DR,
DQ
ili
DP),
TH-1
dominira
nad
TH2.
To
često
izaziva
nagli
neuspjeh
implantacije,
najčešće
u
obliku
rekurentnog
spontanog
pobačaja
i
ponekad
kao
neobjašnjeni
neuspjeh
IVF-a.
Liječenje imunoloških uzroka neplodnosti
Kortikosteroidna terapija (Prednisone, Prenisolone i Dexamethasone)
Steroidna terapija je dio rutine u većini IVF klinika. Neki liječnici zagovaraju dnevno korištenje methyl prednisolone, a neki oralni dexamethasone počevši 10-ak dana prije početka stimulacije gonadotropinima sve do negativne bete, kad se postupno prestane uzimati tijekom tjedan dana. Trudne pacijentice nastavljaju uzimati dexamethasone tijekom prvog tromjesečja. Vjeruje se da steroidi djeluju inhibiranjem imunog sistema.
Heparin
Postoje podaci da potkožne injekcije heparina zbog ženskih uzroka neplodnosti, s pozitivnim APA, ali negativnim NK stanicama) značajno povećavaju stopu rađanja. Heparin se ne daje od dana punkcije do dana transfera, kad ponovo počinje i traje sve do osmog tjedna trudnoće. Heparin, vjeruje se, djeluje tako da odbija APAs od površine trofoblasta (rani korijen embrionalnog sustava). Ako su krvna zrnca normalna i regularno kontrolirana, i heparin izostane na dan punkcije, praktički je bez ikakvog rizika.
Intravenozni imunoglobulin (IVIg)
Intravenozni imunoglobulin (IVIg) je sterilni proteinski preparat koji se dobije od ljudske krvi, uz strogu kontrolu bakterijskih ili virusnih infekcija. IVIg djeluje na četiri načina:
- supresira aktivirane NK (NKa) stanice
- smanjuje aktivnost CTLs (aktiviranih T-stanica) koje mogu ozlijediti rani implantirajući sustav
- vjeruje se da IVIg smanjuje sposobnost B-stanica da proizvode antitijela kao APA i ATA
- IVIg sadrži razna druga antitijela koja neutraliziraju antitijela koja mogu napasti embrionalni sustav.
Tisak
je
o
IVIg-u
nezasluženo
loše
pisao.
Budući
da
je
to
produkt
dobiven
od
krvi,
postoji
strah
od
HIV-a.
Međutim,
IVIg
je
u
SAD-u
i
Velikoj
Britaniji
podložan
najvećoj
pažnji.
Prema
proizvođačima
IVIg-a,
ne
postoji
ni
jedan
slučaj
prijenosa
HIV-a
u
više
od
2
milijuna
doza
i
samo
nekoliko
slučajeva
hepatitisa
C.
Nije
ni
čudo,
budući
da
je
IVIg
deriviran
od
iste
krvi
koja
se
koristi
i
za
transfuzije.
Transfuzijom
krvi
u
proteklih
7
godina
nije
zabilježen
ni
jedan
slučaj
zaraze.
Mi
preporučujemo
IVIg
samo
u
slučajevima
specifičnih
kliničkih
okolnosti
kad
unatoč
transferima
mnogobrojnih
kvalitetnih
embrija
ne
dolazi
do
implantacije,
kad
postoji
povećana
aktivnost
NK
stanica
i
kad
je
žena
testirana
za
autoimune
bolesti
(ili
postoji
autoimuna
povijest
bolesti
u
obitelji).
Izolirana
povećana
aktivnost
NK
stanica,
bez
drugih
asociranih
kliničkih
situacija,
nije
sama
po
sebi
indikacija
za
IVIg
terapiju
jer
postoje
žene
koje
su
NKa+,
a
svejedno
uspiju
zatrudnjeti
i
imaju
zdrave
trudnoće
–
bez
IVIg
terapije.
IVIg
terapiju
treba
započeti
barem
7
dana
prije
embriotransfera.
Selektivno
korištenje
imunoterapija
omogućilo
nam
je
uspješne
trudnoće
kod
pacijentica
koje
su
prije
imale
više
IVF
neuspjeha
(4
ili
više).
Mnogim
se
pacijenticama
savjetovalo
da
ne
pokušavaju
ponovo
s
vlastitim
jajnim
stanicama.
U
mnogim
slučajevima
pacijentice
su
uspješno
rodile
i
nakon
10
neuspjelih
IVF
postupaka.
Takav
slučaj
je
bila
42-godišnja
pacijentica
koja
je
uspjela
ostvariti
trudnoću
vlastitim
jajnim
stanicama
nakon
22
uzastopna
neuspjela
postupka
izvantjelesne
oplodnje.
Vjerujemo
da
se
takvi
rezultati
ne
bi
mogli
ostvariti
bez
selektivne
imunomodulacije.
Faktori rizika
Žene koje su pod rizikom imunoloških problema:
- neobjašnjeni ili uzastopni neuspjeli postupci izvantjelesne oplodnje
- endometrioza
- idiopatska neplodnost
- obiteljska povijest autoimunih bolesti (npr. reumatoidni artritis, lupus ili hipotiroidizam)
Umjesto da uzrokuje izostanak implantacije, detektirani APAs (kod žena gdje neplodnost nije muški faktor) su vjerojatno markeri za rizičnu populaciju. Mi smo pokazali da u slučajevima ženske neplodnosti, žene pozitivne na APA, ali negativne na NKa, pokazuju povećane stope uspjeha ako su liječene heparinom. Također, žene koje su pozitivne na APA/ATA i pozitivne na NKa imaju povećane stope uspjeha kada su dobile IVIg dan prije punkcije.
Preuzeto
sa
roda.hr
Prevela:
KristinaP
Izvor:
Have
a
baby
Tagovi: endometrioza, ivf, liječenje neplodnosti, Natural killer stanice, neplodnost, štitnjača, umjetna oplodnja
Vezano uz temu

Izgubila nadu, a onda stigla vijest o trudnoći! 'Sada znam što je bilo krivo!'
Život kakav je vodila poznata glumica sličan je…

Napokon poznat razlog zašto Jennifer Aniston nikada nije postala majka
"Kad ćeš postati majka?", bolno je pitanje za…

U 42. godini čeka bebu!
I ovog puta trudnoću je skrivala od javnosti,…

Što morate znati o sindromu hiperstimulacije jajnika?
Žene koje ne mogu ostvariti željenu trudnoću uzimaju…
Pročitajte i:

Bogatašica spremna za ulogu majke! Odlučila zamrznuti jajne stanice
Sve se više žena, među kojima je i Paris Hilton, odlučuje na ovaj način pohrane…

Nije samo biološka dob kriva za neplodnost! Evo koje biste svakodnevne navike trebali promijeniti!
Pušenje, pretilost, izlaganje testisa visokoj temperaturi, unos pesticida i hormona hranom i, dakako, stres u…

Je li ovo razlog što nikako ne možete zatrudnjeti?
Postići regularni menstrualni ciklus prvi je korak u jačanju plodnosti i uspješnosti prirodnog začeća. Može…